Precyzyjne dawkowanie leków, płynów

W terapii - leczeniu zwykle stosuje się tak zwane dawki standardowe. Nie są one jednak optymalne dla wszystkich pacjentów. Istnieje wiele indywidualnych czynników, które oznaczają, że stosowanie standardowej dawki nie zawsze przynosi zamierzony efekt. Konieczne byłoby zatem zdefiniowanie tych czynników, aby przewidzieć, kiedy konieczna jest modyfikacja dawki dla konkretnego pacjenta.

Założeniem farmakoterapii jest skuteczne i bezpieczne stosowanie leków
Jednym z głównych czynników determinujących dystrybucję leku jest stosunek między przestrzenią wodną a lipidową. W zależności od lipofilności leku zmienia się charakter jego wchłaniania i eliminacji. Wymagane jest wówczas odpowiednie dostosowanie dawki poprzez jej zmniejszenie lub zwiększenie, ewentualną zmianę odstępu między dawkami, modyfikację czasu przyjmowania leku lub wybór jego optymalnej postaci.
Na farmakokinetykę i farmakodynamikę podawanych leków niezaprzeczalnie wpływają czynniki demograficzne, takie jak wiek, płeć czy masa ciała i związany z nią stan odżywienia. Rozważając indywidualizację dawkowania w oparciu o wiek pacjenta, należy wziąć pod uwagę przede wszystkim odrębność młodego organizmu i zmiany zachodzące w starzejących się komórkach.

Populacja pediatryczna
Farmakoterapia u dzieci jest bardzo skomplikowana ze względu na dużą zmienność dojrzewającego organizmu. Największe rozbieżności w porównaniu z dorosłymi pacjentami występują u najmłodszych dzieci, czyli noworodków, niemowląt i małych dzieci. Mamy wtedy do czynienia z opóźnionym wchłanianiem doustnym i domięśniowym leków oraz wchłanianiem doodbytniczym, które nie zawsze jest przewidywalne. Dystrybucja leków ma inny przebieg m.in. ze względu na większą zawartość wody w organizmie. Leki o wysokim stopniu wiązania z białkami mają znacznie silniejsze działanie, bariera krew-mózg jest znacznie bardziej przepuszczalna, przez co młody organizm jest znacznie bardziej wrażliwy na działanie leków. Ponadto zdolność biotransformacji leków jest ograniczona, a ich wydalanie upośledzone. Wszystkie te czynniki sprawiają, że dawka dla dziecka musi być dobierana bardzo indywidualnie. W przeszłości dawka była przeliczana na podstawie masy lub powierzchni ciała dziecka i stanowiła ułamek standardowej dawki dla dorosłych. Dziś najlepiej kierować się danymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, która uwzględnia odrębności farmakokinetyki i farmakodynamiki leków w poszczególnych grupach pacjentów. Należy jednak pamiętać, że nie wszystkie leki są zarejestrowane do stosowania w populacji pediatrycznej.
Decydując się na ich stosowanie, kierując się aktualną wiedzą medyczną, zlecamy je poza wskazaniami rejestracyjnymi, czyli tzw. off label. Dawkowanie powinno wówczas opierać się na dostępnych wytycznych i standardach postępowania zgodnych z medycyną opartą na dowodach naukowych (EBM).Dodatkowo, zamawiając konkretny preparat dla dziecka, należy upewnić się, że jego postać gwarantuje możliwość odmierzenia przepisanej dawki pediatrycznej i że nie będzie problemów z jego aplikacją.

Populacja geriatryczna
Pacjent geriatryczny również wymaga zindywidualizowanego podejścia, jeśli chodzi o dawkowanie leków. Wynika to z faktu, że wraz z wiekiem zmienia się farmakokinetyka leków, co na etapie wchłaniania u starszych pacjentów objawia się upośledzonym wchłanianiem leków wchłanianych na drodze aktywnego transportu (np. żelazo), zwiększoną biodostępnością leków podlegających efektowi pierwszego przejścia (np. propranolol) czy upośledzonym wchłanianiem leków przez skórę. Na etapie dystrybucji dochodzi do zwiększenia objętości dystrybucji leków lipofilowych (np. werapamilu) i zmniejszenia leków hydrofilowych (np. aminoglikozydów). Ponadto obserwuje się zmniejszenie stopnia wiązania z białkami leków kwaśnych (np. furosemidu) i leków w znacznym stopniu wiążących się z białkami (np. warfaryny) oraz zwiększenie stopnia wiązania leków zasadowych (np. mianseryny) z kwaśną 1-glikoproteiną. Na etapie metabolizmu dochodzi do zmniejszenia aktywności enzymów, a na etapie wydalania dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego leków. Wszystko to może prowadzić do kumulacji leku i objawów przedawkowania po standardowych dawkach. Dlatego w przypadku osób starszych, dobierając dawki, należy kierować się zasadą zacznij nisko, idź powoli i pamiętaj, aby nie dążyć do dawek docelowych za wszelką cenę.

Płeć
Jeśli chodzi o dostosowanie dawki leku do płci pacjenta, ważne jest, aby wziąć pod uwagę różnice w fizjologii mężczyzn i kobiet dotyczące różnego wzrostu, masy ciała, wskaźnika masy ciała (BMI), masy mięśniowej, zawartości tłuszczu w organizmie, masy i objętości narządów wewnętrznych, przepływu krwi w narządach, objętości osocza, ciśnienia krwi, liczby uderzeń serca, pojemności minutowej serca, hormonów płciowych lub aktywności enzymów. Ze względu na wyżej wymienione różnice, nie w każdym przypadku pacjenci różnej płci powinni otrzymywać taką samą dawkę leku.

Czynniki genetyczne
Czynniki genetyczne to kolejny trudny do przewidzenia parametr. Mogą one predysponować pacjenta do określonego tempa i rodzaju metabolizmu leków, wpływając na różną aktywność enzymów metabolizujących w wątrobie. Może to skutkować zmniejszonym działaniem (np. kardioselektywnego metoprololu lub przeciwbólowej kodeiny lub tramadolu) lub odwrotnie, skutkami przedawkowania i nasilonymi działaniami niepożądanymi po standardowych dawkach niektórych leków. Istnieją sposoby na określenie tempa metabolizmu pacjenta. Poprzez fenotypowanie z użyciem dekstrometorfanu jako substancji testowej można określić tempo metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6. Dzięki temu możliwe jest określenie prawidłowej dawki trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, takich jak desimipramina. W oparciu o wyniki odkrytego polimorfizmu genów wpływających na farmakokinetykę i farmakodynamikę leków, możliwe jest zastosowanie zindywidualizowanego dawkowania leków takich jak immunosupresyjna azatiopryna, antyretrowirusowy abakawir czy przeciwnowotworowy irinotecan.

Stany patologiczne i wydajność narządów
Stany patologiczne, które wpływają na kinetykę leków, mają również znaczący wpływ na zmianę działania leków. Czynniki chorobowe, które zmieniają losy leków w organizmie, mogą powodować, że pacjenci reagują inaczej na te same dawki leków. Oprócz zaburzeń wchłaniania leków spowodowanych zmianami pH treści żołądkowo-jelitowej, nieprawidłową czynnością motoryczną przewodu pokarmowego, zmienioną powierzchnią i unaczynieniem miejsca wchłaniania oraz zawartością substancji warunkujących wchłanianie - podstawowe znaczenie ma czynność narządów biorących udział w metabolizmie i wydalaniu. Dlatego szczególną uwagę należy zwrócić na grupę pacjentów z obniżoną czynnością wątroby i nerek. W przypadku tych pacjentów należy dokładnie przeanalizować, w jaki sposób lek jest eliminowany z organizmu, czy jego biotransformacja i wydalanie będą upośledzone. Jeśli tak, należy rozważyć zmianę dawkowania. Szczególną grupę stanowią pacjenci dializowani. Pacjenci z niewydolnością mięśnia sercowego również wymagają indywidualnego podejścia. Należy również rozważyć, czy pacjenci z zaawansowanymi schorzeniami i chorobami współistniejącymi dodatkowo podlegają polipragmazji, co zwiększa ryzyko interakcji między lekami podawanymi jednocześnie w tym samym czasie. Interakcje te mogą wpływać na osiągnięcie terapeutycznych poziomów stężenia leku we krwi

Masa ciała
Masa ciała pacjenta ma znaczący wpływ na objętość dystrybucji leku. Osobę uznaje się za otyłą, gdy jej masa ciała jest o ponad 20% wyższa niż standardowe wartości dla wieku i płci. Dawkowanie leków w przypadku otyłości stanowi poważny problem, ponieważ w zależności od tego, czy przepisywany lek jest lipofilowy czy hydrofilowy, jego dystrybucja w organizmie jest różna. W przypadku leków lipofilnych, takich jak diazepam, ze względu na jego zwiększoną dystrybucję w tkance tłuszczowej u pacjenta ze znaczną nadwagą, zwiększa się jego objętość dystrybucji. Ponadto stopień lipofilności modyfikuje charakter eliminacji, w której wyraźnie wyróżnia się dwie fazy: szybką eliminację i powolną eliminację. Standardowe dawki i dawka określona na podstawie należnej masy ciała pomijają dystrybucję diazepamu do dodatkowej objętości tkanki tłuszczowej. W efekcie podawane dawki diazepamu mogą okazać się zbyt niskie, a prawidłowa dawka powinna być obliczana na podstawie rzeczywistej masy ciała. Odwrotnie jest w przypadku leków hydrofilnych. Dawkowanie ich w otyłości na podstawie rzeczywistej masy ciała jest niebezpieczne. Należy wówczas odpowiednio zmniejszyć dawkę, obliczając ją na podstawie tzw. należnej masy ciała.

Parametry farmakodynamiczne
Nie należy również zapominać o lekach, dla których indywidualizację dawki można przeprowadzić na podstawie mierzalnych u pacjenta parametrów farmakodynamicznych. Stosuje się to, gdy znana jest zależność między dawką a wystąpieniem efektu działania leku, a także możliwe jest oszacowanie i wykorzystanie monitorowanego parametru w codziennej praktyce. W oparciu o tę zasadę możliwe jest indywidualne dobranie dla pacjenta odpowiedniej dawki leków przeciwcukrzycowych (na podstawie glikemii), leków hipotensyjnych (na podstawie pomiaru ciśnienia tętniczego) czy doustnych leków przeciwcukrzycowych (na podstawie INR).

Podsumowanie
Jak widać, obserwowana zmienność w występowaniu efektów działania leków może być spowodowana nie tylko zmiennością osobniczą, czyli zmiennością między pacjentami, ale także zmiennością intrapersonalną, związaną z różnicami u pojedynczego pacjenta. Dawkowanie u każdego pacjenta należy rozpatrywać indywidualnie, analizując czynniki, które mogą wpływać na losy leków w jego organizmie. Czynniki te wpływają bowiem na dawkę terapeutyczną, która powinna zostać zlecona i która powinna być dostosowana do indywidualnego przypadku. Za każdym razem konieczne staje się rozważenie, czy należy zastosować zindywidualizowaną terapię, czy też możliwe jest pozostanie przy standardowych parametrach.